Salud

Científicos encuentran el "Talón de Aquiles" de TODOS los Coronavirus

En los últimos 20 años hemos tenido tres coronavirus que han sido mortales. Este descubrimiento podría ser DETERMINANTE para futuras pandemias.
lunes, 19 de octubre de 2020 · 17:28

En una investigación publicada en la revista científica Science, un equipo internacional de casi 200 investigadores de 14 instituciones líderes en 6 países estudiaron los tres coronavirus letales SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 y MERS-CoV para identificar células comúnmente secuestradas, vías y detectar dianas prometedoras para una amplia inhibición del coronavirus.

Además, utilizando los conocimientos moleculares obtenidos de este estudio multidisciplinario y sistemático de coronavirus, el grupo analizó los registros médicos de aproximadamente 740.000 pacientes con SARS-CoV-2, evaluando los resultados clínicos en estos pacientes para descubrir terapias aprobadas con potencial de despliegue rápido

Estos resultados demuestran cómo la información molecular puede traducirse en implicaciones del mundo real para el tratamiento de COVID-19, un enfoque que, en última instancia, puede aplicarse a otras enfermedades en el futuro. 

"Este estudio internacional de gran alcance aclara por primera vez los puntos en común y, lo que es más importante, las vulnerabilidades de los coronavirus, incluido nuestro desafío actual con la pandemia del SARS-CoV-2", dijo Nevan Krogan, PhD, director del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI ) en la Facultad de Farmacia de UC San Francisco, investigador principal en Gladstone Institutese investigador principal del estudio. 

“De una manera única y rápida, pudimos unir los conocimientos biológicos y funcionales con los resultados clínicos, proporcionando un modelo ejemplar de una forma diferenciada de realizar investigaciones sobre cualquier enfermedad, identificar rápidamente tratamientos prometedores y avanzar en el conocimiento en los campos de la ciencia y la medicina. Este cuerpo de trabajo solo fue posible gracias a los esfuerzos de colaboración de los líderes científicos de alto nivel y los equipos de investigadores de la próxima generación en las principales instituciones de todo el mundo".

 

Estudio cruzado de coronavirus de la función de las proteínas

Sobre la base de trabajos anteriores publicados tanto en Nature como en Cell, los investigadores estudiaron el SARS-CoV-2, el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV de manera integral, utilizando enfoques bioquímicos, proteómicos, genéticos, estructurales, bioinformáticos, virológicos y de imágenes para identificar el objetivo conservado; proteínas y procesos celulares a través de coronavirus. 

Aprovechando un mapa del SARS-CoV-2 , o "interactoma", que documenta cómo las proteínas del SARS-CoV-2 interactúan con sus proteínas de la célula huésped humana diana, el equipo construyó mapas de interacción proteína-proteína para el SARS-CoV-1 y MERS-CoV, destacando varios procesos celulares clave que se comparten entre los tres coronavirus. Estas vías comunes y dianas proteicas representan dianas de alta prioridad para intervenciones terapéuticas para esta y futuras pandemias.

“Trabajando diligentemente desde los primeros días de la identificación del SARS-CoV-2, nos unimos a las fortalezas individuales de cada organización para interrogar la biología y las actividades funcionales de estos virus, buscando explotar las debilidades”, dijo Veronica Rezelj, PhD, del Institut Pasteur. "En nuestro último estudio, aumentamos nuestra base de conocimientos reduciendo a dos coronavirus adicionales, aclarando los mecanismos a través de los virus que permiten posibles intervenciones terapéuticas".

Interacción única entre dos virus y una proteína humana

El equipo descubrió que una proteína humana llamada Tom70 interactúa con una proteína llamada Orf9b, que se encuentra en los virus SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2. Tom70 normalmente participa en la activación de una proteína de señalización conocida como MAVS, que es esencial para una respuesta inmune antiviral innata

El equipo demostró que, cuando Orf9b se une a Tom70, inhibe la interacción de Tom70, una proteína llamada Hsp90, que desempeña un papel clave en la vía del interferón e induce la autodestrucción celular protectora cuando las células son infectadas por un virus.  

La importancia funcional y la regulación de estas interacciones Orf9b-Tom70 requieren más investigación, pero debido a que estas interacciones se observaron tanto en los virus SARS-CoV-1 como en el SARS-CoV-2, una comprensión más profunda de estos procesos podría tener valor como objetivo terapéutico del coronavirus. 

Objetivos potenciales para terapias clínicamente aprobadas

Utilizando los tres interactomas de coronavirus como guía, el equipo realizó eliminaciones de interferencia de ARN y CRISPR (ARNi) de las proteínas diana del huésped putativas de cada virus y estudió cómo la pérdida de estas proteínas alteraba la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar células humanas.

Determinaron que 73 de las proteínas estudiadas eran importantes para la replicación de este virus y utilizaron esta lista para priorizar la evaluación de los objetivos de los fármacos. Entre estos se encontraban el receptor de la molécula de señalización inflamatoria IL-17, que se ha identificado en muchos otros estudios como un marcador importante de la gravedad de la enfermedad COVID-19; prostaglandina E sintasa 2 (PGES2), que interactúa funcionalmente con la proteína Nsp7 en los tres virus; y el receptor sigma 1, que interactúa con Nsp6 tanto en el SARS-CoV-1 como en el SARS-CoV-2. 

Armados con este conocimiento, el grupo realizó un análisis retrospectivo de los datos de facturación médica de aproximadamente 740.000 personas que habían dado positivo por SARS-CoV-2 o se presumía que eran positivas. 

En el ámbito ambulatorio, los pacientes con SARS-CoV-2 positivo a los que se les recetó recientemente indometacina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se dirige a PGES-2, tenían menos probabilidades de requerir hospitalización o servicios de internación que CoV-2- nuevos usuarios positivos de celecoxib, un AINE que no se dirige a PGES-2.

En el entorno hospitalario, aprovechando nuevamente los datos de facturación médica, el grupo comparó los efectos de dos clases de fármacos antipsicóticos en los resultados de COVID-19. En experimentos de cultivo celular, el equipo descubrió que una clase, conocida como antipsicóticos "típicos", se une a los receptores sigma 1 y también tiene actividad antiviral, mientras que los fármacos antipsicóticos atípicos, que se utilizan para la misma indicación, no tienen actividad antiviral. La mitad de los pacientes positivos para SARS-CoV-2 a los que se les recetaron antipsicóticos típicos recientemente progresaron hasta el punto de requerir ventilación mecánica, en comparación con los nuevos usuarios de antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos típicos pueden tener efectos adversos importantes, pero existen otros fármacos dirigidos al receptor sigma 1 y hay más en desarrollo.  

"Es fundamental tener en cuenta que el número de pacientes que toman cada uno de estos compuestos representa estudios pequeños, no intervencionistas", dijo Krogan. “No obstante, son ejemplos poderosos de cómo el conocimiento molecular puede generar rápidamente hipótesis clínicas y ayudar a priorizar candidatos para ensayos clínicos prospectivos o desarrollo de fármacos futuros. Se debe realizar un análisis cuidadoso de los beneficios y riesgos relativos de estas terapias antes de considerar estudios prospectivos o intervenciones ".

Pedro Beltrao, PhD, líder de grupo del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL, dijo:

“Estos análisis demuestran cómo la información biológica y molecular se traduce en implicaciones del mundo real para el tratamiento de COVID-19 y otras enfermedades virales. Después de más de un siglo de coronavirus relativamente inofensivos, en los últimos 20 años hemos tenido tres coronavirus que han sido mortales. Al observar las especies, tenemos la capacidad de predecir la terapéutica del pan-coronavirus que puede ser eficaz en el tratamiento de la pandemia actual, que creemos que también ofrecerá una promesa terapéutica para un coronavirus futuro ". 

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